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【短讯】核酸药物引领第三代浪潮？RNAi龙头阿兰姆“再战”慢病领域

2023-07-29 21:05:06来源：开利财经

(资料图片仅供参考)

7月28日讯近日，来自阿兰姆（Alnylam）原研、基于siRNA（小干扰RNA）疗法的降压新药“Zilebesiran”一期临床数据读出，实现了24小时内持久的血压控制，且单次注射剂量大于200mg的药物后，疗效可持续半年。此举引来罗氏侧眼，双方宣布将在美国共同商业化Zilebesiran药物，阿兰姆将获得3.1亿美元的预付现金付款，加上未来的里程碑款项等付款，该笔交易潜在价值高达28亿美金。根据弗若斯特沙利文预测，2020年全球RNAi（RNA干扰）市场规模为3.62亿美元，预计2030年有望达到250亿美元。当下，市面上有5款上市的siRNA药物，全部由阿兰姆开发或者参与开发。然而，必须指出的是，近年来阿兰姆的营收一直处于2-3位数的高速增长状态，但营业利润却持续亏损。数据显示，2020-2022年，阿兰姆营收为4.93亿美元、8.44亿美元、10.37亿美元，最高增速达124.28%；同期营业利润为-8.28亿美元、-7.09亿美元、-7.85亿美元。那么，顶着持续亏损压力的阿兰姆，十年如一日押宝的RNA疗法，是否真具备价值？因新冠而成为投资“香饽饽”其实，RNA疗法并非一个陌生的事情，相关药物研发距今已有四十多年历史，但最初因安全性等原因进展缓慢，后经技术完善进入发展的“快车道”，目前有数百个小核酸药物处于III期临床。然而，真正意义上让核酸药物成为投资热土的契机，是突如其来的新冠疫情。新冠大流行期间，mRNA疫苗得到广泛应用且表现出优异的疗效，为小核酸药物创造了前所未有的投资机会。贝恩咨询数据显示，2010-2019年间，与RNA相关的并购金额仅有4.87亿美元，而在2020-2021年间，这一数字飙升至32亿美元。国金证券指出，相比于小分子药物和抗体药物，核酸药物具备靶点范围广、相对安全、设计灵活等多个特点。理论上，小核酸药物可以转录过程中所涉及的RNA为靶点，具有更高的成药性。业内已将核酸药物视为继小分子药物、大分子抗体之后的第三大药物类型，有望掀起第三代药物开发的浪潮。舶望生物CSO邵博就阿兰姆的降压新药“Zilebesiran”，向记者进一步解释，“siRNA技术和现在市场上大多数药物是不一样的，它并非以蛋白为靶点，而是以mRNA为靶点，通过降解对应基因形成功效，而其它药物例如小分子或者抗体则是靶向蛋白靶点。siRNA是平台技术，siRNA药物是一维序列，序列设计通过电脑就能完成，这比起靶向蛋白三维的小分子药物新药发现的速度会快很多。”不过，核酸药物发展过程中也曾因递送有限、脱靶效应等难题，在2009年和2016年发生过严重的安全性事件。在这一过程中，阿兰姆因为研制出GalNAc偶联递送系统，克服了siRNA脱靶的问题，为众多递送系统研发奠定了基础，也帮助自己奠定了在RNAi（RNA干扰）领域的龙头地位。更广阔时长空间：从罕见病到慢病此次，罗氏重点看好的药物Zilebesiran，是一款用于治疗高血压的RNAi药物，它的研发，不仅意味着阿兰姆在RNAi疗法上进一步布局慢病领域，也侧面反映出核酸药物正加快从罕见病迈向常见病（慢病）市场。据不完全统计，截至2022年底，全球至少有15款小核酸药物上市，这些药物的适应症，如它们的设计初衷一样，大多数针对罕见病。比如，当前市场上全部来自阿兰姆的5款siRNA药物中，2018年上市的Patisiran，适应症为“家族性淀粉样多发性神经病变”、2019年上市的Givosiran，适应症为“急性肝卟琳症”。不过，随着阿兰姆治疗高胆固醇血症的Inclisiran于2020年获批上市，小核酸药物开始进入到慢病领域，市场潜力进一步打开。根据Evaluate Pharma预测，Inclisiran有望在2033年取得26亿美元的销售额。邵博表示，“针对慢性病，siRNA药物的优势在于疗效持续时间长，安全性好，它的给药频率可以做到非常低，患者依从性就好。”他认为，Inclisiran的销售额还处于加速上升过程中，等往后几年市场份额上来了，外界对整个siRNA领域的印象会有大的改变。现阶段，因为Inclisiran被诺华买走了，主要盈利也是归诺华所有，加之阿兰姆还处于大规模投入研发阶段，短期内盈利状况不会很好。“但是，这并不意味着阿兰姆不具备成长性，也不意味着小核酸药物前景黯淡。相反，阿兰姆未来几年形势会比较乐观，小核酸领域很值得期待。”他说道。siRNA药物具有降压的长效性关于siRNA药物用于降血压上，有匿名投资人向记者指出，“降压效果不行，不太看好这个适应症，可能还要再找找别的适应症。”对方表示，一切的方便都不能以牺牲疗效为代价。不过，针对siRNA药物治疗高血压的原理，邵博做出说明，目前市场上很多针对RAAS通路的下游靶点的药物是主流药物，其药物原理是抑制血管紧张素的产生和作用。如果能从源头上抑制AGT的产生，将可以起到更好的降血压的作用。“目前市场上不存在以AGT自身为靶向的药物，但siRNA药物可以高效降解掉血管紧张素原基因的mRNA，如此就从源头降低了下游血管紧张素的产生，导致了血压的下降。”他进一步指出，siRNA药物治疗高血压的优势主要是降压作用的长效性。跟传统的小分子降压药需要每天吃药相比，半年一阵皮下注射给病人带来便利性，从而会让病人有更好的依从性。记者发现，在治疗慢病方面，舶望制药的双链siRNA分子BW-00163注射液同样以高血压为适应症，该产品已在澳洲获批临床。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，该药物自今年6月底起处于在审环节。另一款BW-00112则作为该公司的第一款siRNA药物已在中美澳三地获批临床，拟用于治疗包括高血脂在内的心血管疾病。

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